A pesar de lo condenado en concilios anteriores, el monofisismo continuaba ejerciendo un poderoso influjo en el Oriente europeo. Una nueva doctrina derivada del monofisismo aparece en el mundo oriental: el monotelismo. Su autor fue el patriarca de Constantinopla, Sergio. 

En un intento de atraerse a los monofisitas, Sergio, partiendo de la unidad personal en Cristo (Éfeso) y de sus dos naturalezas (Calcedonia) afirmó que en Cristo había una sola voluntad (en griego thelema). Con esta fórmula, Sergio intentaba contentar a los católicos ortodoxos al admitir las dos naturalezas y a los monofisitas, pues esa única voluntad era una velada manifestación de una sola naturaleza. Un deseo de agradar a unos y otros. El emperador Heraclio vio en aquella doctrina la solución del conflicto e inició una campaña de aceptación de la nueva fórmula. Pero ni católicos, ni monofisitas la aceptaron. 

El patriarca de Jerusalén, Sofronio, en un sínodo celebrado en el 634 condenó el monotelismo defendiendo la dualidad de voluntades en Cristo, derivada de la dualidad de naturalezas. Sergio de Constantinopla, viéndose descubierto, escribió una carta al papa Honorio restando importancia al asunto y presentando a Sofronio como un espíritu inquieto, a quién debe imponérsele silencio. También Sofronio escribió al pontífice; éste le contestó pidiéndole silencio. 

El papa Honorio pensó que aquel asunto no tenía importancia, y que todo era una simple cuestión de palabras. Escribió dos cartas a Sergio y en cierto sentido favorables al monotelismo. La expresión discutida de Honorio es ésta: «unde et unam voluntatem fatemur Domini nostri Iesu Christi» (confesamos una sola voluntad en Jesucristo). Ésta es la histórica "cuestión del papa Honorio" que fue interpretada de muchas maneras. Lo cierto es que el papa con su falta de visión contribuyó al rápido desarrollo de la herejía. 

Envalentonado Sergio, redactó una fórmula de fe, la "Ekthesis" en la que abiertamente se proponía el monotelismo. El emperador Heraclio la respaldó como ley imperial. Los orientales la aceptaron, los occidentales unánimemente la rechazaron. El nuevo patriarca de Constantinopla Paulo ideó una nueva fórmula de unión, el "Typus", en la que se imponía silencio a ambas partes. 

El papa Martín I (649-653) en un sínodo de Letrán, en presencia de 105 obispos condenó la Ekthesis y el Typus, excomulgando a Sergio y a Paulo. El emperador Constante II mandó prender al papa Martín que murió en el destierro. 

El nuevo emperador Constantino IV, de convicciones ortodoxas, quiso poner fin al asunto, e invitó al papa a la celebración de un concilio. El papa Agatón, aceptó complacido la celebración del que sería el Concilio III de Constantinopla (680-681). Envió diez legados con una carta dogmática suscrita por el propio papa, en la que se definía la doble voluntad en Cristo, la divina y la humana. 

Al Concilio asistieron 170 obispos. Fue leída la epístola de Agatón, con una explicación completísima basada en la doctrina de los Santos Padres. Toda la asamblea aceptó el contenido de la carta, aceptando la doctrina de las dos voluntades como dogma de fe. Se condenó el monotelismo y con él, todos sus cabecillas incluido el papa Honorio. 

El papa Agatón murió antes de la finalización del Concilio (septiembre, 681) y su sucesor León II confirmó lo determinado en el Concilio, pero no aceptó que al papa Honorio se le llamara hereje, sino "negligente". 

Al haberse celebrado este Concilio en la gran sala del palacio imperial "trullum", se le conoce como Concilio Trullano I; al no haberse dictado en anteriores concilios normas disciplinares, el emperador Justiniano II convocó un nuevo concilio, el Trullano II. El papa, ni envió legados, ni lo aceptó, pues en sus 102 cánones se manifiesta una fuerte oposición a la Iglesia latina. Para la Iglesia oriental, el Trullano II goza de carácter ecuménico. 

Posteriormente, el monotelismo hizo causa común con el monofisismo y aún perdura hasta nuestros días.