El primero de los papas fue Clemente XI (1700-1721), hombre piadoso y culto pero desacertado como diplomático. España, Francia y Austria, los tres países católicos por excelencia, quedaron molestos
por la actuación de este Pontífice. Con ocasión de la Guerra de Sucesión Española, optó por la candidatura de Felipe de Borbón como rey de España. El otro pretendiente a la corona de España, el archiduque Carlos, indignado, declara la guerra al Papa, amenazando a los Estados Pontificios. Clemente XI, forzado por la situación, cambia de parecer y termina por reconocer al archiduque Carlos como rey de España. Proclamado Felipe V rey de España, toma represalias contra el Papa. El resultado final fue el desprecio de ambas dinastías hacia la persona del Papa. En adelante, estos
estados intentarán intervenir en los cónclaves para evitar conflictos con el Pontificado.

Hacia la mitad del siglo, y después de unos papas insignificantes, gobernó la Iglesia un gran Papa,
Benedicto XIV (1740-1758). Amante de la cultura, fundó las academias de Arqueología, Anatomía, Historia, Liturgia e Historia del Arte. Saneó las finanzas vaticanas, reformó los tribunales, fomentó la agricultura, restauró monumentos y favoreció a sabios e investigadores. Es el Papa de los concordatos. Supo conectar con los príncipes no católicos y con los hombres más notables de su época. Condenó, una vez más, el jansenismo, la francmasonería y los ritos chinos y malabares.

Años después gobernó la Iglesia el franciscano Clemente XIV (1769-1774). Suprimió la Compañía de Jesús (1773), escribiendo con ello una de las páginas más sombrías de la historia moderna de la Iglesia. Finaliza el siglo con Pío VI (1775-1799), un Papa que sufrió mucho con ocasión de la Revolución Francesa y de las campañas de Napoleón en Italia. Napoleón pretendió aniquilar el papado. Roma fue invadida por los ejércitos napoleónicos en 1798. Pío VI fue depuesto y arrestado y murió desterrado en Valence (1799). Y así terminó un siglo amargo para la Iglesia.