En febrero de 1439, se reanudó el Concilio de Santa María Novella en Florencia, ciudad que ha dado nombre a este Concilio Ecuménico. Fueron varias las sesiones dedicadas a la cuestión del "Filioque". Los latinos, para convencer a los griegos, se sirvieron de los textos de los Padres griegos, como san Basilio y san Epifanio, con el fin de demostrar que en la tradición escriturística griega se afirmaba que "el Espíritu Santo procede también del Hijo y no sólo del Padre". El antiunionista Marcos de Éfeso respondía que tales textos eran interpolados. 

Bessarion de Nicea demostró que todos los códices antiguos contienen la doctrina de que el Espíritu Santo procede también del Hijo. Después de interminables discusiones aceptaron los griegos la fórmula del "Filioque"; todos la firmaron menos el metropolita Marcos de Éfeso. Respecto al "Pan eucarístico" no hubo problemas; todos convinieron en que siendo de trigo, fuera fermentado o sin fermentar, la consagración era válida. 

En lo referente al Pontificado romano, la mayoría de los griegos, admitió que debía gozar de todas las prerrogativas que tenía desde los tiempos apostólicos. 

El 6 de julio de noviembre de 1439 se publica en latín y griego la célebre bula "Laetentur caeli" en la que se establece la unión de las Iglesias latina y griega, aceptando esta última las decisiones anteriormente expuestas. El 22 de noviembre de 1439, en la bula "Exultate Deo", los armenios firmaron un acuerdo de unión con la Iglesia romana. Aceptaron de una manera expresa la doctrina de las dos naturalezas y de las dos voluntades en Cristo, de los siete sacramentos y el decreto de unión establecido con los griegos. 

El 4 de febrero de 1442, en la bula "Cantate Domino", que es una magistral síntesis sobre la Trinidad, la Cristología y la Soteriología, los jacobitas se unen a Roma, renunciando de un modo especial al monofisismo profesado por ellos. 

En 1443 el Concilio se continuó en Roma, donde se celebraron al menos dos sesiones, de las que no se tienen datos. A estos decretos de unión, se siguieron los de los sirios, caldeos y maronitas que nada nuevo añadieron a los decretos anteriores. Pero aquella unión de las Iglesias esta destinada al fracaso, como había ocurrido en el concilio de Lyon de 1274 y por las mismas o parecidas causas. 

El pueblo griego, fanatizado por los monjes y el clero, seguía odiando y despreciando a los occidentales. Los patriarcas y obispos griegos, a su regreso a Constantinopla, fueron recibidos como traidores. Marcos de Efeso hizo todo lo posible para que otros obispos rompieran con la unión. En 1443 los patriarcas de Jerusalén, de Antioquía y de Alejandría rompieron con Roma. El emperador Juan VIII, presente en el Concilio, más por motivos políticos, militares y económicos, pues buscaba ayudas para luchar contra los otomanos, no se mostró eficiente para favorecer la unión. Su hermano Constantino XII renovó la unión, pero los días de Constantinopla estaban contados. La ayuda militar occidental no fue posible. 

El asedio de la capital bizantina por los turcos duró unos dos meses. Los siete mil guerreros que defendían la ciudad sucumbieron ante los ciento sesenta mil atacantes. El 29 de mayo de 1453, las tropas otomanas entraban a saco en Constantinopla. El emperador Constantino murió en la defensa y Mohamed II se proclamó su sucesor. La iglesia de Santa Sofía quedó convertida en mezquita. La religión ortodoxa griega fue respetada.

Mohamed II favoreció a todos los monjes y sacerdotes antilatinos y así quedó destruido aquel ingente esfuerzo de unión que significó el Concilio de Florencia. Pero el éxodo hacia Occidente de intelectuales y monjes griegos contribuyó al renacer cultural de la Antigüedad clásica. La Edad Media acababa de terminar. Con el Renacimiento comenzaba un nuevo capítulo en la historia de la humanidad.