Aparece entonces la figura de un anciano monje de Constantinopla llamado Eutiques (378?- 454). Éste afirmaba que Cristo es una sola persona, la divina. Sostenía que la naturaleza humana quedó absorbida por la divina, de suerte que en Cristo hay una sola naturaleza, la divina. Es Dios, pero un Hombre incompleto. Y así nació el monofisismo (del griego, mone phisis). El monofisismo, llamado también eutiquianismo, explica la unión de las naturalezas de varias maneras: por absorción (la naturaleza divina absorbe a la humana), por fusión (las dos se funden en una) o por conversión de la naturaleza humana en la divina.

El Obispo de Constantinopla Flaviano condena a Eutiques, e informa al obispo de Roma León I (440-461). Este papa, excelente teólogo, en su "Tomus ad Flavianum" o "Epístola dogmática" (449) confirma la sentencia de Flaviano y hace una exposición muy clara de la doctrina ortodoxa "duae naturae in una persona". Documento de carácter dogmático y que servirá de base para el futuro concilio de Calcedonia. 

Los monifisistas, amparados por el patriarca de Alejandría Dióscoro y por el emperador Teodosio II, consiguen la convocatoria de un Sínodo. Éste se celebró en Éfeso (449). Invitaron al papa, que envió dos legados. El Sínodo, presidido por Dióscoro, fue una continua violencia desde el principio hasta el fin. Se rechazó el documento pontificio y depusieron a Flaviano. Pelotones de monjes monofisitas arrastran a Flaviano, lo destierran muriendo en el camino. Los legados pontificios lograron escabullirse. Al enterarse el papa de lo sucedido, lo llamó "el latrocinio de Éfeso", y en un Sínodo romano condenó lo ocurrido. Dióscoro, lleno de rabia, excomulgó al papa. 

Teodosio II que había aprobado el sínodo de Éfeso, muere en el 450. El nuevo emperador Marciano, pacifista y ortodoxo, ruega al Papa la celebración de un concilio. Éste se celebra en Calcedonia (muy cerca de Constantinopla) en el 451. El papa envió dos legados. La asistencia de obispos fue muy numerosa, más de 500. Flaviano fue rehabilitado y Dióscoro depuesto. Se leyó la "Epístola Dogmática" y todos los Padres conciliares puestos en pie prorrumpieron con la célebre aclamación "Pedro ha hablado por la boca de León". En la sesión quinta, se aprobó una fórmula de fe en perfecta consonancia con la epístola de León I: todos los obispos la aplaudieron. 

También en este Concilio se adoptaron una serie de medidas disciplinares: regulación de la vida de clérigos y monjes, prohibición de la simonía y del ejercicio de funciones políticas y militares, de vagar de una ciudad a otra. Fue muy discutido el canon 28, en el que se proponía que la nueva Roma (Constantinopla) debía gozar de los mismos privilegios que la antigua Roma. Los legados pontificios afirmaron que el sucesor de Pedro era el pontífice romano y no el patriarca de Constantinopla. Este canon fue rechazado por el papa León I. Después del Concilio siguieron las disputas cristológicas. Hubo auténticas batallas campales entre los monjes monofisitas y los ejércitos imperiales. No se consiguió la paz. Egipto y Siria, dentro del imperio, optaron por el monofisismo. E igual ocurrió en Persia, Armenia y Etiopía. Aún hoy, en nuestros días hay un millón de monofisitas.